الأدوية الصغيرة الحمض النووي تخرج من المختبر وتتجه نحو التطبيق السريري، ولا تزال عملية التصنيع تتطلب "تجاوز العقبات"

اسأل الذكاء الاصطناعي · ما هي الصعوبات في السيطرة على الشوائب خلال صناعة الأدوية الصغيرة النووية؟

صحيفة كوتشاين بانك دايلي، 17 مارس (بقلم الصحفي شي شي يون): “بحلول عام 2025، أصبح تيربوتايد (بمبيعات تصل إلى 36.5 مليار دولار) من شركة ليللي يُعتبر الآن ‘ملك الأدوية’ عالميًا، والجميع يعلم ذلك. متى ما تغيرت الأحوال، يمكن أن يتحول الأمر أيضًا إلى أدويةنا الصغيرة النووية.” هكذا قال مسؤول في شركة أدوية بابتسامة حديثًا لمراسل صحيفة كوتشاين بانك دايلي.

حاليًا، فإن أكثر الأدوية الصغيرة النووية مبيعًا على مستوى العالم قد دخلت فقط نادي الـ20 مليار دولار، ومع ذلك، لا شك أن الطريق لا يزال طويلاً للوصول إلى مستوى المئة مليار دولار وأكثر.

عند النظر إلى مسيرة تطور الأدوية الصغيرة النووية، فإنها لم تكن طريقًا مفروشة بالورود منذ البداية. ففي السبعينيات من القرن الماضي، اقترح باحثون لأول مرة مفهوم الحمض النووي المضاد، وحتى بعد عشرين عامًا، لم يُسمح إلا بعد الموافقة على أول دواء ASO في العالم، وكان من المتوقع أن يحصل على جائزة نوبل (حيث فاز عالمان بجائزة نوبل لاكتشافهما آلية تأثير تداخل RNA في الديدان الطفيلية)، لكن في حوالي عام 2010، تراجعت وتيرة التطور بسبب مشاكل في التوصيل والثبات، حتى جاء اختراق تقنية توصيل GalNAc (N-أسيتيل غالاكتوزامين) في عام 2014، ليعيد إحياء الطريق التجاري.

“بعد سنوات من تراكم الخبرة في الصناعة، وإلى اليوم، ما هو الحد الأقصى لحجم الإنتاج في دفعة واحدة من الأدوية الصغيرة النووية بالكيلوغرامات؟ وبعد عمليات تنقية متعددة، إلى أي مدى يمكن أن يظل نقاء المنتج مستقرًا عند أكثر من 90%؟ وبالنظر إلى اتجاهات الصناعة الحالية، كيف تتوقع أن تنخفض أسعار الأدوية الصغيرة النووية خلال 3-5 سنوات القادمة؟” عندما طرح رئيس مجلس إدارة شركة جيميا جين، العالم الرئيسي تشانغ بيه تشو، هذا السؤال خلال مؤتمر BIOCHINA2026 (الدورة الحادية عشرة) لصناعة الأحياء، كان الحضور ممتلئًا، لكن الردود كانت قليلة.

تشانغ بيه تشو يعلم جيدًا أن الأمر ليس أن الجميع لا يرغب في الإجابة، بل أن تطوير وصناعة الأدوية الصغيرة النووية يواجه بالفعل العديد من التحديات التي يصعب تلخيصها بكلمة واحدة.

▌أين يكمن الحل؟

تشير البيانات إلى أن الأدوية الصغيرة النووية، أو الأدوية ذات الأحماض النووية القصيرة، تتكون من سلاسل قصيرة من الأحماض النووية تتراوح بين عشرة إلى عدة عشرات من النوكليوتيدات، وتعمل من خلال: تفاعل تسلسل معين من النوكليوتيدات مع mRNA، عبر كبت التعبير عن البروتين المستهدف، لتحقيق علاج الأمراض.

وفي ضيق، يُقصد بالأدوية الصغيرة النووية تلك التي تعتمد على RNA التدخلية الصغيرة (siRNA)، بينما يشمل المفهوم الأوسع الأدوية المضادة للحمض النووي (ASO)، والميكروRNA (miRNA)، وRNA المنشط (saRNA)، وmRNA، وRNA التكيفي، وغيرها. حاليًا، ينقسم الأدوية الصغيرة النووية بشكل رئيسي إلى نوعين: siRNA وASO.

مقارنة بالأدوية الصغيرة والجسيمات المضادة، تتميز الأدوية الصغيرة النووية بخصائص عالية التخصص والكفاءة، وقصر دورة التطوير، وقابلية التشكيل، وعدم سهولة تطوير مقاومة، وفعالية طويلة الأمد. وبفضل هذه المزايا، يُتوقع أن تصبح الأدوية الصغيرة النووية ثالث أكبر نوع من الأدوية بعد الأدوية الصغيرة والجسيمات المضادة.

حتى الآن، أظهرت الأدوية الصغيرة النووية قدراتها على استبدال العلاجات الحالية وملء الثغرات في المؤشرات العلاجية، حيث تم اعتماد أكثر من 20 نوعًا منها في جميع أنحاء العالم، وتسيطر عليها بشكل رئيسي الشركات الكبرى مثل ألينلام، إيونيس، وساربتا، مع مؤشرات علاجية تتعلق بالأمراض الوراثية النادرة، بالإضافة إلى أمراض العيون والأمراض القلبية الوعائية وغيرها. وحتى الآن، لم يتم اعتماد أي دواء نووي صغير محلي الصنع في السوق.

“في الصين، الجميع يعمل بحماس، بما في ذلك شركات مثل ريبوبو بيولوجي (06938.HK)، بوبوان للأدوية، ييكوان للأدوية، ساننيو للأدوية (02257.HK)، تينشنغ بو يوان (02137.HK)، والجميع جريء جدًا،” قال أحد مسؤولي الشركات خلال تحقيق ميداني حديث لصحيفة كوتشاين بانك دايلي.

“لكن، لتحقيق التفوق بسرعة، الأمر ليس سهلاً. على سبيل المثال، في صناعة الأدوية الصغيرة النووية، فإن السيطرة على الشوائب أثناء عملية التوسعة الصناعية هو تحدٍ كبير. فبزيادة خطوات التفاعل، تتراكم الشوائب، وتتشابه بشكل كبير مع الهيكل الأصلي للمنتج، مما يصعب فصله باستخدام الطرق التقليدية، وهذا لا يؤثر فقط على نقاء المنتج، بل قد يشكل أيضًا مخاطر أمنية محتملة،” أضاف المسؤول.

مقارنة بالأدوية الصغيرة الكيميائية، فإن الهيكلية للأدوية الصغيرة النووية أكثر تعقيدًا، وتتنوع الشوائب بشكل كبير، بالإضافة إلى محدودية وسائل التنقية والتحليل، وتتميز عمليات التصنيع بخصوصية عالية. غالبًا ما تُستخدم طريقة التفاعل على الحالة الصلبة باستخدام الأيزوفوسفات، وهي عملية معقدة وتتطلب تحكمًا دقيقًا في درجة الحرارة، ودرجة الحموضة، ونسب المواد، في كل خطوة.

يعتقد دونغ هوي فانغ، رئيس مركز أبحاث وتصنيع الأدوية الكبيرة في بوتن، أن التحدي الأكبر في انتقال الأدوية الصغيرة النووية من البحث المختبري إلى التطبيق الصناعي يكمن في: مرحلة التوسعة الصناعية، خاصة في بناء نظام مراقبة جودة شامل، وتطوير طرق التحليل، والتحكم في الشوائب الجديدة التي تظهر.

كما أشار إلى أن الأدوية الصغيرة النووية تحتاج إلى تعديل كيميائي لتعزيز مقاومة الإنزيمات المحللة، لكن إدخال تعديلات متعددة يزيد بشكل كبير من تعقيد عملية التصنيع، ويؤدي إلى ظهور أنواع أكثر من الشوائب، مما يفرض تحديات أكبر على تطوير العمليات والجودة في المراحل المبكرة من البحث.

في فبراير من هذا العام، أصدرت إدارة الغذاء والدواء الوطنية في الصين، من خلال مركز تقييم الأدوية، إرشادات تقنية مؤقتة لدراسة الأدوية النووية الاصطناعية (الابتكار)، وأوضحت أن الحد المسموح به للشوائب المرتبطة بالأدوية النووية هو 0.2%، وهو أعلى بكثير من الحد المسموح به للأدوية الصغيرة.

قال وان جينتشياو، رئيس شركة سينتري، إن هذه الإرشادات توفر لأول مرة توجيهات فنية واضحة ومتطلبات لتطوير الأدوية النووية، وتساعد على عبور “الكيلومتر الأخير” من المختبر إلى العيادة، ويجب على الشركات دراستها بعناية.

“بالاعتماد على تلبية متطلبات الجودة والامتثال للتسجيل،** يجب على الشركات أيضًا التركيز على كفاءة البحث والتطوير والتحكم في التكاليف، خاصة في تحسين العمليات، لأن ذلك سيؤثر مباشرة على تقدم الأبحاث السريرية وتكلفة المنتج النهائي، ويجب التخطيط مسبقًا لذلك.** عادةً، يستغرق تحسين العملية بشكل كامل من سنة إلى ثلاث سنوات أو أكثر. وإذا تأخرت في ذلك، فسيكون التحدي أكبر بكثير،” قال وان جينتشياو.

كما حذر هوانغ يي، المدير العام لقسم الابتكار في شركة Guowei Pharmaceutical، من أن الأدوية الصغيرة النووية، بالإضافة إلى ضرورة وضع استراتيجيات CMC (الكيميائية، التصنيع، وضبط الجودة) مخصصة لكل مؤشر سريري، فإن طرق التوصيل المختلفة تؤثر أيضًا بشكل مباشر على تصميم CMC. على سبيل المثال، يتطلب التوصيل عن طريق الاستنشاق التركيز على مكونات المساعدة التي قد تهيج الشعب الهوائية، بينما تتطلب الحقن تحت الجلد أو الوريدي استقرار الدواء وامتصاصه الحيوي. بالإضافة إلى ذلك، فإن فئات المرضى مثل مرضى الثلاثة “ثلاثة عاليات” (ارتفاع ضغط الدم، ارتفاع الكوليسترول، وارتفاع السكر في الدم) يكونون أكثر حساسية للآثار الجانبية، مما يتطلب من الشركات تعزيز الرقابة النوعية المستهدفة في عمل CMC.

اقترح زو شينغ، نائب المدير العام لشركة Lisi، أن المفتاح في صناعة الأدوية الصغيرة النووية يكمن في بناء منصة صناعية قياسية، بحيث يتم الاعتماد على برمجيات صناعية موحدة لإنتاج كامل العملية، بهدف تحقيق “إنتاج بنقرة واحدة”، بدلاً من الاعتماد على شركة واحدة أو معدات محددة، مما يقلل المخاطر ويجعل الصناعة عملية نظامية.

(صحيفة كوتشاين بانك دايلي، 17 مارس، بقلم شي شي يون)